Gdybyśmy znali przyczynę powstawania reakcji autoimmunologicznej bylibyśmy krok dalej w skutecznym leczeniu chorób z autoagresji. Obecnie jednak wiemy tyle, że ich etiologia jest najczęściej wieloelementowa i trudno mówić o jednej odpowiedzi na pytanie „dlaczego zachorowałem i dlaczego mój organizm atakuje akurat te tkanki”.
W tym artykule chciałabym przyjrzeć się roli mikrobioty jelit w powstawania procesów autoimmunologicznych oraz możliwości wsparcia terapii.
Wpis powstał w oparciu o informację z książki, której mam zaszczyt być współautorką „Dieta w chorobach autoimmunologicznych”.
Co to są choroby autoimmunologiczne?
Choroby autoimmunizacyjne dotyczą 8% populacji z czego prawie 80% stanowią kobiety (Szczeblowska, 2011). Autoimmunizacja jest przyczyną ok. 70 różnych jednostek chorobowych (NIH Report, 2000). Objawy mogą dotyczyć praktycznie każdej tkanki i narządu, w tym: układu pokarmowego, kostnego, hormonalnego czy tkanki łącznej. Choroby autoimmunologiczne specyficzne dla narządów charakteryzują się atakiem układu odpornościowego w obrębie pojedynczego narządu lub tkanki, na przykład trzustki w cukrzycy typu 1 lub ośrodkowego układu nerwowego w stwardnieniu rozsianym.
Choroby autoimmunologiczne, a bakterie jelitowe
Wiemy już, że większość bytujących w naszym organizmie bakterii to nasi sprzymierzeńcy, a nie wrogowie. Dlatego dysbioza, czyli zaburzenia w ilości i składzie mikroorganizmów u człowieka, w tym niedobór bakterii prozdrowotnych może być przyczyną szeregu jednostek chorobowych.
Schorzeń związanych w jakimś stopniu z mikrobiomem jelit jest bardzo wiele, co pokazuje jego szeroki wpływ na zdrowie człowieka. W publikacjach najczęściej wkazuje się:
- choroby związane z przewodem pokarmowym jak nieswoiste zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego), zespół jelita nadwrażliwego, celiakia, kolka niemowlęca, przewlekłe biegunki, zaparcia i wzdęcia;
- alergie i nietolerancje pokarmowe;
- problemy skórne, w tym atopowe zapalenie skóry, trądzik;
- choroby neurorozwojowe jak autyzm, ADHD czy psychiatryczne jak depresja.
Ponadto zaburzenia mikrobioty jelitowej mogą być związane z chorobą Parkinsona, chorobami metabolicznymi jak cukrzyca typu 2, otyłość, nadciśnienie czy chorobami autoimmunizacyjnymi (m.in. Hashimoto, cukrzyca typu 1, RZS), nowotworowymi i innymi.
Jakie znaczenie ma mikrobiom dla rozwoju chorób autoimmunologicznych?
Jelito – centrum układu odpornościowego
Aby zrozumieć połączenie jelita i mikrobiomu trzeba przyjrzeć się zagadnieniu jakim jest własny układ immunologiczny jelita, czyli tkanka limfatyczna związana ze śluzówkami przewodu pokarmowego (GALT, gut-associated lymphoid tissue).
Zapewnia ona silną miejscową ochronę błony śluzowej. GALT jest integralnym elementem systemowego układu odpornościowego związanego z błonami śluzowymi, tzw. MALT (ang. Mucosa Associated Lymphoid Tissue) i stanowi łącznik między wszystkimi śluzówkami organizmu.
W tkance limfatycznej zlokalizowane jest aż 75% limfocytów, czyli komórek odpornościowych z całej puli organizmu człowieka. Ciągły kontakt bakterii jelitowych z system GALT jest niezbędny do utrzymania prawidłowej odpowiedzi immunologicznej gospodarza, a sprawnie działający system odpornościowy jelit jest warunkiem koniecznym do prawidłowego funkcjonowania układu immunologicznego całego organizmu.
Skoro mamy już połączenie między mikrobiomem i układem immunologicznym to czas iść dalej – czemu dysbioza może sprzyjać pojawieniu się chorób autoimmunologicznych lub nasilać ich objawy?
Dysbioza jelitowa a bariera jelitowa
Jelita są selektywnie przepuszczalne, a mechanizmy w nich działających nazywa się barierą przewodu pokarmowego, gdzie szczególną rolę pełni bariera jelitowa. Bariera ta nie jest nieprzepuszczalnym murem lecz wysoce wybiórczym filtrem. Umożliwia wchłanianie substancji odżywczych, witamin, pierwiastków śladowych, soli i wody, jednocześnie w stanie fizjologii hamując przenikanie cząsteczek większych. W przypadku uszkodzeń bariery jelitowej dochodzi do utraty tej unikalnej selektywności, w wyniku czego do krążenia wnikać mogą większe elementów, w tym białek pokarmowych, bakterii, toksyn i innych.
Na barierę ochronną błony śluzowej przewodu pokarmowego składają się następujące elementy: kwaśne pH soku żołądkowego, lizozym, laktoferyna, defensyny, śluz, fizjologiczna mikroflora przewodu pokarmowego oraz wydzielnicza immunoglobulina A (sIgA, ang. secretory immunoglobulin A).
I tutaj dochodzimy do kolejnego, jakże ważnego elementu – naruszona bariera jelitowa powoduje, że układ immunologiczny jest bezustannie pobudzany do działania między innymi na skutek przewlekłego stanu zapalnego o lekkim nasileniu. Musi cały czas „ pracować” na zwiększonych obrotach i w końcu na skutek jego nadmiernej aktywacji może dojść do wytworzenia się przeciwciał względem komórek własnego oranizmu – co skutkuje właśnie chorobami autoimmunologicznymi.
Ważna bariera, ważne SCFA
Wszystkie funkcje mikroorganizmów jelitowych wzajemnie się uzupełniają, wpływając tym samym na ogólny dobrostan organizmu. Szczególnie istotne dla prawidłowego działania organizmu są bakterie produkujące krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), w tym masłowy, octowy i propionowy, które stanowią istotne źródło energii dla komórek jelita. U podstawy procesów zapalnych w obrębie jelit leży przede wszystkim właśnie niedobór energii. Produkcja SCFA odbywa się na drodze fermentacji węglowodanów nie poddających się trawieniu w jelicie cienkim, o których wspominano powyżej Najwięcej energii komórkom jelit, bo ok. 70% dostarcza produkowany w jelitach kwas masłowy (maślan). Cały nasz organizm pozyskuje z niego, aż 10% dziennego „doładowania” energetycznego. Bakterie produkujące kwas masłowy to w większości ścisłe beztlenowce z rodziny Firmicutes. Jeden z najliczniejszych producentów kwasu masłowego z tej grupy to Faecalibacterium prausnitzii. ]Wspólnie z F. prausnitzii w produkcji SCFA uczestniczy także Akkermansia municiphila. Obie bakterie są zależne od siebie, a ich obopólne działanie jest istotne dla odżywiania i utrzymywania ciągłości nabłonka jelitowego.
Dzięki pozytywnemu oddziaływaniu na śluzówkę jelit, zarówno F. prausnitzii jak i A. muciniphila wpływają na zmniejszenie przesiąkliwości jelitowej, która może być przyczyną przewlekłego stanu zapalnego, a co za tym idzie szeregu chorób, w tym o podłożu autoimmunizacyjnym.
Skąd się biorą choroby autoimmuologiczne?
W krajach rozwiniętych obserwuje się sukcesywny spadek ilości chorób zakaźnych, natomiast bardzo masywny wzrost chorób autoimmunizacyjnych Ilość pacjentów np. z atopowym zapaleniem skóry (AZS) w zurbanizowanych populacjach potroił się na przestrzeni ostatnich dekad. Nadmierna higienizacja niestety wiąże się ze zmniejszoną bioróżnorodnością bakterii jelitowych u dzieci i tym samym słabszą stymulacją naszej odporności.
W chorobie autoimmunizacyjnej dochodzi do sytuacji kiedy nasz układ odpornościowy zostaje z jakiegoś powodu rozregulowany i zaczyna atakować własne tkanki. W normalnej sytuacji powinien skupić się na walce z czynnikami chorobotwórczymi i szkodliwymi. W przypadku choroby autoimmunizacyjnej cały ten proces jest zachwiany, a układ immunologiczny traci zdolność do odróżniania antygenów „obcych” od „własnych”.
Do najczęściej występujących chorób o podłożu autoimmunizacyjnym należą:
- nieswoiste choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego),
- choroby neurologiczne (stwardnienie rozsiane, miastenia),
- choroby tarczycy (choroba Gravesa-Basedowa, choroba Hashimoto),
- choroby układowe tkanki łącznej (np. toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów),
- cukrzyca typu 1,
- choroby skóry (bielactwo, łuszczyca).
Niestety w dalszym ciągu nie udało się znaleźć jednej przyczyny występowania chorób autoimmunizacyjnych. Na pewno podłoże jest wieloczynnikowe. Uważa się, że udział w wystąpieniu choroby ma predyspozycja genetyczna, czynniki środowiskowe oraz czynnik mikrobiologiczny (dysbioza jelitowa). Coraz częściej wspomina się także o nadmiernej przesiąkliwości jelitowej, co pośrednio wiąże się z zaburzeniami w mikrobiocie jelitowej. Pewnym jest, że wszystkie wymienione czynniki w jakimś stopniu nakładają się na siebie
Jak zbadać czy nasz stan jelit wpływa na autoimmunizację?
Nadmierna przepuszczalność jelitowa może mieć wpływ na cały nasz organizm nie tylko przewód pokarmowy. Jej markerem jest jedyny opisany do tej pory regulator połączeń ścisłych między komórkami jelit to zonulina. To endogenne białko, którego rola polega na kontrolowaniu substancji transportowanych z jelita do krążenia, poprzez regulację połączeń między komórkami jelit, a tym samym za aspekt tolerancji/odpowiedzi immunologicznej. Wzrost poziomu zonuliny uznawany jest za marker rozszczelnienia jelita (tzw. zespół jelita przesiąkliwego). Kiedy szlak zonuliny jest rozregulowany, wtedy u osób predysponowanych genetycznie może prowadzić to do wystąpienia choroby autoimmunizacyjnej. Najnowsze badania zarówno na zwierzętach jak i kliniczne na ludziach wskazują, że procesy autoimmunizacyjne można wyciszyć jeśli zatrzyma się wzajemne oddziaływanie między genami a czynnikami środowiskowymi. Stan taki można uzyskać przywracając zależną od zonuliny prawidłową funkcję bariery jelitowej. Rzuca to nowe światło na leczenie chorób autoimmunizacyjnych i daje dodatkowe opcje terapeutyczne.
Na tę chwilę test oceniający stężenie zonuliny w kale uznawany jest za najlepszą metodę diagnostyki szczelności bariery jelitowej.
Test buraczany na szczelność jelit.
Popularnym testam do oceny szczelności bariery jelitowej jest tzw. test buraczany, który polega na wypiciu soku z buraka i obserwacji zmiany zabarwienia moczu na różowy czy czerwony. Test ten nie posiada jednak żadnej wartości diagnostycznej. Zmiana zabarwienia moczu następuje na skutek pojawienia się betaniny, barwnika z buraka, który aktywnie wchłania się w jelicie cienkim. Stabilność betaniny zależna jest od szeregu czynników jak pH, temperatura, obecność substancji antyoksydacyjnych oraz jonów metali, w tym żelaza. Zatem brak lub obecność barwnika w moczu i jego czerwone zabarwienia nie oznacza nadmiernej przesiąkliwości jelitowej, ale jest procesem całkowicie naturalnym.
W celu uzupełnienia diagnostyki stanu jelit, zasadne może być także określenie składu mikroflory przewodu pokarmowego, celem określenia profilu mikroorganizmów jelita.
Mimikra molekularna – kiedy bakterie imitują nasze tkanki
Mimikra molekularna to podobieństwa między komórkami mikroorganizmów (antygenami) a naszymi własnymi komórkami (autoantygenami). Zjawisko to jest szczególnie istotnie w przypadku chorób autoimmunizacyjnych. Zauważono, że gdy organizm się pomyli, to podobieństwo to może prowadzić do wytworzenia autoprzeciwciał, czyli przeciwciał skierowanych przeciw naszej własnym tkankom czy narządom. Na przestrzeni ostatnich 30 lat zaczęto korelować występowanie chorób z autoagresji po przebytej infekcji bakteryjnej czy wirusowej. Oczywiście jest to jeden z czynników, który nakłada się na inne elementy genetyczno-środowiskowe w przypadku patomechanizmu chorób autoimmunizacyjnych. Kiedy z jakiegoś powodu dochodzi do rozregulowania pracy układu odpornościowego może on mylić antygen danego drobnoustroju z antygenem własnym. Nie zawsze oczywiście tak się dzieje. Wykazano, że białko wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) może imitować takie antygeny człowieka jak: tyreoglobulina czy peroksydaza tarczycowa, białka zlokalizowane w obrębie tarczycy. Inną jednostką chorobą z autoagresji związaną z tą mimikrą molekularną jest toczeń układowy rumieniowaty. Z kolei ten sam wirus Epsteina-Barr, ale w tym przypadku jego polimeraza, wykazuje podobieństwo do zasadowego białka mielinowego człowieka, które znajduje się w ośrodkowym układzie nerwowy. Przybycie takiej infekcji u osoby predysponowanej genetycznie może prowadzić do rozwoju innej choroby autoimmunizacyjnej, a mianowicie stwardnienia rozsianego.
Paradentoza a choroby autoimmunologiczne.
Ciekawym mechanizmem w procesie autoimmunizacji jest również negatywny wpływ na modyfikację białek gospodarza, na skutek działalności niekorzystnych bakterii w stanie dysbiozy. Porphyromonas gingivalis to główny patogen związany z przewlekłym zapaleniem przyzębia i paradontozą. Na skutek palenia tytoniu, nadmiernego spożycia kawy, niewłaściwej higieny jamy ustnej może dochodzić do rozrostu wspomnianej bakterii. Bakteria ta wytwarza deiminazę peptydylo-argininową (PPAD), enzym który umożliwia cytrulinację białek gospodarza. Niekontrolowana, nadmierna cytrulinacja może prowadzić od utraty funkcji ważnych białek, w tym właściwości immunomodulacyjnych.
